1929年3月，蒋桂战争爆发。桂系在战争中败北，李宗仁出走香港。这年秋冬之交，李宗仁取道广州湾返回南宁，与先潜回广西活动的黄绍竑、白崇禧重新聚首，共商善后，伺机再起。

    此时，冯玉祥、阎锡山为反对蒋介石，采取联合军事部署。李宗仁遥相呼应，即在南宁成立“护党救国军”，自任总司令。1930年5月，蒋、冯、阎、桂大战爆发。李宗仁决定放弃广西根据地，挥军入湘，北上攻占武汉，与冯、阎会师中原。

    可惜，当他挥师北进时，其后路交通重心衡阳突为粤军蒋光鼐所占，部队顿被腰斩，首尾不能相顾。尽管李宗仁亲赴前线督战，终以缺粮，无法维持，不得不将部队撤回广西。

    1931年5月以后，两广在胡汉民的旗号下再度合作，另立国民党“西南执行部”和“西南政务委员会”，与南京政府对峙。李宗仁等借此机会，大力抓广西建设，使广西成为当时著名的“模范省”。1936年5月，胡汉民病逝，两广实力派失去了重心，蒋介石乘机分化瓦解粤桂联盟。陈济棠、李宗仁等决定先发制人，打起“抗日救国”旗号，请南京中央准予“北上抗日，收复失地”。他们成立“抗日救国军”，陈济棠任总司令，李宗仁副之。接着，粤桂军队即向湖南出动，蒋介石急调中央军堵防，一场内战又将爆发。迫于国内人民一致要求停止内战、团结抗日的压力，最终两广事变和平解决。李宗仁、白崇禧被任命为广西绥靖正副主任

    ，他们在广西励精图治，积极准备抗战。全面抗战爆发后，1937年10月12日，李宗仁就任第五战区司令长官，驻节徐州，指挥保卫津浦路的防御战。时值上海已失，南京危在旦夕。他从战略上判断：京沪战事一旦结束，津浦线必然是日军攻击的重要目标。根据对形势的分析，他提出抗战的战略重点是“以空间换取时间”。

    南京失守后，日军急欲攻占武汉，以迫使中国政府作城下之盟。但其时，日军主力还在北方，它需要将其机械化部队从津浦线开到陇海线，再沿京汉线直下汉口。于是中日战争的主战场转移到以徐州为中心的黄淮地区。到1938年2月，日军为迅速打通津浦线，南北对进，夹击徐州，拉开了台儿庄大战的序幕。

    李宗仁侦知日军的意图之后，正确地分析了敌情。他抓住日军急于打通津浦线的骄狂心理，定下了“固守台儿庄及运河一线，诱敌来犯，断敌后路，相机实施反包围，聚歼日军”的作战方针。激战中，他亲上前线指挥，激励士气。经过殊死搏斗，取得台儿庄战役大捷，有力地打击了日本侵略者的嚣张气焰，振奋了中国军民的抗战热情，成为抗日战史上光辉的一页。

    日军在台儿庄受挫后，其统帅部增调精锐部队30余万人，采取南北对进，侧翼迂回的战法，分六路向徐州实行大包围，企图速战速决，歼灭第五战区野战军主力。这时李宗仁为避免与优势之敌作消耗战，当各路敌军向徐州步步合围时，他令所部各路守军，作稍事抵抗后，即相机撤向山区、湖沼地区，进行“化整为零”的游击战，与敌人纠缠了月余。在力量不济的情况下，于1938年5月放弃徐州，但取得了歼敌3万余人的战果。至此，李宗仁充分运用内线作战的有利条件，与南北两路日军周旋了五个月零六天，粉碎了日军迅速打通津浦线的计划。随即将主力部队撤往西南山区，死守桐柏山、大洪山两个战略据点。他先后参加指挥了武汉保卫战、随枣会战，以及豫南、鄂北诸战役。

    1943年秋，李宗仁调离五战区，任汉中行营主任，负责指挥第一、五、十战区。

    抗战胜利后，任军事委员会委员长北平行营主任。1948年4月，李宗仁不顾蒋介石的阻拦，坚持参加竞选，当选中华民国行宪后的第一任副总统。

    抗战胜利举国思治，民众期望和平建国。但蒋介石依靠美国援助一心想打内战，消灭共产党。李宗仁对国民党的内战政策是支持的。1927年4月发生在上海的那次血腥大屠杀，他是重要的策划和参与者。他被中共定为第二号“战犯”，不仅因为他是一人之下，万万人之上的副总统，而且有过反共的历史，又支持蒋介石打内战。